HARs: History, Functions, and Role in the Evolution and Pathogenesis of Human Diseases

Предполагается, что большую роль в эволюции человека играют в первую очередь изменения механизмов регуляции генов, а не изменения последовательностей, кодирующих белок. Недавние исследования выявили существование особого класса геномных элементов – HAR (human accelerated regions). Они представляют собой консервативные у млекопитающих некодирующие последовательности ДНК, начавшие в ходе эволюции накапливать специфические для человека мутации. С момента их открытия фактическая роль HAR в эволюции человека оставалась неясной, поскольку они почти исключительно представлены некодирующими последовательностями без аннотаций. В настоящее время известно, что HAR-элементы обогащены мотивами связывания транскрипционных факторов и гистоновыми метками активного хроматина. Исследования последних лет с использованием данных функциональной геномики, вычислительных подходов и генетического анализа показали, что многие HAR участвуют в регуляции генов развития и внесли значительный вклад в эволюцию мозга человека, в частности увеличение объема коры больших полушарий. Также есть несколько свидетельств связи полиморфизмов в последовательностях HAR с развитием различных нейропатологий, таких как расстройства аутистического спектра, шизофрения и болезнь Хантингтона. Такие функциональные методики анализа, как высокопроизводительный репортерный анализ и скрининги с использованием системы CRISPR, значительно увеличивают количество охарактеризованных регуляторных элементов, специфичных для человека. Дальнейшее исследование HAR и других эволюционно динамичных областей генома может прояснить некоторые сложные эволюционные изменения, лежащие в основе уникальной цитоархитектуры и когнитивных способностей мозга человека. В данном обзоре мы осветили подходы к идентификации HAR в геноме, их роль в регуляции активности генов, вклад в эволюцию мозга человека и рассмотрели некоторые патологические эффекты от мутаций в последовательностях HAR.