Разработка противовирусных лекарств на основе ингибиторов главной протеазы SARS-CoV-2

A. V. Sulimov, Kh S. Shikhaliev, O. V. Pyankov, D. N. Shcherbakov, V. Yu Chirkova, I. S. Ilin, D. C. Kutov, A. S. Tashchilova, M. Yu Krysin, D. V. Krylskiy, N. V. Stolpovskaya, E. A. Volosnikova, S. V. Belenkaya, V. B. Sulimov

Результат исследования: Научные публикации в периодических изданияхстатьярецензирование

Аннотация

Был проведён виртуальный скрининг с использованием докинга и методов квантовой химии лекарственно-подобных соединений базы данных Воронежского университета против главной протеазы коронавируса SARS-CoV-2, вызвавшего пандемию COVID-19. Сначала был выполнен докинг более 42 тысяч трёхмерных структур лигандов с помощью программы SOL. Далее, на основании оценки свободной энергии связывания, вычисляемой с помощью программы докинга SOL, было отобрано более тысячи лигандов для вычисления энтальпии связывания белок-лиганд с помощью квантово-химического полуэмпирического метода PM7 с учётом растворителя (воды) в неявной модели COSMO. В результате для экспериментального тестирования было отобрано 20 лигандов, показавших лучшие значения функции оценки свободной энергии связывания, вычисленной программой SOL, и энтальпии связывания, вычисленной квантово-химическим методом. В ходе экспериментального тестирования измеряли ингибирующую активность соединений против главной протеазы SARS-CoV-2 и подавление репликации этого коронавируса в культуре клеток. Ингибирование определяли с использованием пептидного субстрата с флуоресцентной меткой, включающей сайт протеолиза главной протеазы. Антивирусную активность тестировали в культуре клеток Vero. В результате экспериментального тестирования 8 молекул показали активность по ингибированию главной протеазы SARS-CoV-2 в субмикромолярном и микромолярном диапазонах IC50, и 3 из них подавляли репликацию SARS-CoV-2 в культуре клеток на уровне микромолярных значений EC50 и имели низкую цитотоксичность. Найденные химически разнообразные ингибиторы могут быть использованы для оптимизации с целью получения соединения-лидера - основы новых антивирусных препаратов прямого действия на коронавирус SARS-CoV-2.
Переведенное названиеDevelopment of antiviral drugs based on inhibitors of the sars-CoV-2 main protease
Язык оригиналарусский
Номер статьи9
Страницы (с-по)259-267
Число страниц9
ЖурналBiomeditsinskaya Khimiya
Том67
Номер выпуска3
DOI
СостояниеОпубликовано - мая 2021

Ключевые слова

  • Antiviral Agents/pharmacology
  • COVID-19
  • Hepatitis C, Chronic
  • Humans
  • Molecular Docking Simulation
  • Pandemics
  • Peptide Hydrolases
  • Protease Inhibitors/pharmacology
  • SARS-CoV-2
  • Viral Nonstructural Proteins

Предметные области OECD FOS+WOS

  • 1.06 БИОЛОГИЧЕСКИЕ НАУКИ

ГРНТИ

  • 31 ХИМИЯ

Fingerprint

Подробные сведения о темах исследования «Разработка противовирусных лекарств на основе ингибиторов главной протеазы SARS-CoV-2». Вместе они формируют уникальный семантический отпечаток (fingerprint).

Цитировать